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BioChip_Index
第一讲、绪论 P1
- 基本概念及相关称谓 P1
- 起源和发展 P1-5
- 基本特征 P6
- 应用领域 P9
第二讲、芯片制作及微流体控制 P11
- 芯片材料 P12
- 芯片制作环境 P12
- 硅、玻璃及石英芯片制作 P13
- 高分子聚合物芯片制作 P16
- 微流体驱动 P18
- 微流体控制 P20
第三讲、微混合与微反应技术 P21
- 微混合与微混合器 P21
- 被动式微混合器 P22
- 主动式微混合器 P24
- 微反应与微反应器 P25
- 微化学反应器 P25
- 微生物反应器 P27
第四讲、微分离技术 P29
- 电泳基本原理 P29
- 芯片电泳进样模式 P31
- 芯片电泳分离模式 P32
- 样品前处理及富集 P34
- 芯片表面修饰 P36
第五讲、检测技术 P39
- 微流控芯片对检测的特殊要求 P39
- 微流控芯片检测分类 P40
- 光学检测技术 P40
- 电化学检测技术 P43
- 质谱检测技术 P45
- 其他检测技术 P46
第六讲、液滴微流控技术 P49
- 液滴的形成 P49
- 液滴的优点 P50
- 液滴操控技术 P50
- 液滴表面处理 P54
- 液滴的应用 P54
第七讲、核酸研究 P59
- 基本概念 P59
- PCR芯片 P60
- DNA测序 P64
- 基因芯片 P66
- 常见应用 P67
第八讲、蛋白质研究 P71
- 基本概念 P71
- 蛋白质分离分析 P72
- 常见应用 P78
第九讲、代谢小分子研究 P82
- 离子 P82
- 手性分子 P85
- 代谢物 P86
第十讲、细胞生物学研究 P89
- 相关概念 P89
- 操作单元技术 P90
- 常见应用 P97
第十一讲、模式生物研究 P99
- 常见模式生物 P99
- 线虫生物学研究应用 P100
- 其它生物学研究应用 P104
第十二讲、生物芯片实例分析
BioChip
生物芯片BioChip
绪论
基本概念及相关称谓
生物芯片,广义上指芯片技术在生物学、医学及相关领域的应用。
Chip | 芯片 |
---|---|
BioMEMS | 生物微机电系统 |
Microfluidic Chip | 微流控芯片 |
Lab-on-a-Chip | 芯片实验室 |
μTAS | 微全分析系统 |
Microarray | 微阵列芯片 |
Biochip | 生物芯片 |
Biosensor | 生物传感器 |
基本特征
- 芯片实验室的基本特征:微型化、低消耗、高通量、自动化、低成本、高效率
- 微流体的基本特征:层流效应、扩散效应、电渗流、表面张力及毛细效应、快速热传导效应
应用领域
芯片实验室的应用领域主要包括生物学、医学、化学、光学、信息学。
- 生物学:分子生物学(核酸、蛋白质、代谢小分子)、细胞生物学、模式生物学
- 医学:临床诊断、药物筛选、医学成像
芯片制作及微流体控制
芯片材料
- 硅材料(Si)
- 玻璃石英(SiO2 )
- 有机聚合物(PDMS、PMMA)
芯片制作环境
芯片制作主要在超净间(Clean Room)内完成。超净间亦称无尘室,是指将一定空间范围内空气中的微粒子、有害成分、细菌等污染物排除,并对室内温度、照明、压力、气流分布、静电等控制在某一需求范围内而特别设计的房间。
硅、玻璃及石英芯片制作
掩膜、光刻、刻蚀、打孔、封接
高分子聚合物芯片制作
芯片制作主要依靠MEMS微机电加工技术,其制作过程中常需要制作芯片模具,模具的材料可以是硅、玻璃或其它有机高分子聚合物。
微流体驱动
- 机械力驱动:气动微泵、压电微泵、离心力
- 非机械力驱动:电渗驱动、热气驱动、光学捕获驱动
微流体控制
微流体控制是微流控芯片实验室的操作核心,芯片实验室中所涉及的进样、混合、反应、分离、检测等过程都需在可控的流体中完成。
微混合与微反应技术
微混合与微混合器
- 混合:溶质混合的机理,一种为对流传质,另一种为扩散传质。
- 微混合:微混合具有快速、高效、易于控制和易于集成的特点。
被动式微混合器
被动式微混合器 | 流速 | 最快混合速度 | 优势 | 不足 |
---|---|---|---|---|
并行叠片微混合器 | μL | ~10 μs | 芯片设计简单;样品消耗量少;夹流方式混合速度快 | 混合完全依靠分子扩散 |
串联叠片微混合器 | mL | ~10 ms | 3D并行叠片混合器的2D简化 | 样品消耗量大;混合速度较慢 |
混沌对流微混合器 | mL | ~11 μs | 芯片设计样式多; 混合速度快 | 样品消耗量大 |
液滴微混合器 | μL | ~1 ms | 样品消耗与混合速度折衷;易于其它芯片模块联用 | 混合速度较慢 |
主动式微混合器
- 磁力搅拌型、声场促进型、电场促进型、其它类型
- 微混合技术的特点:
- 混合效率高,混合时间短,能耗少。
- 易于控制,传质及传热性能好。
- 设备结构简单,易于与其他功能单元集成。
- 主动式与被动式微混合器相比,被动式微混合器芯片制作相对简单,混合速度快。
微反应与微反应器
- 微反应技术:利用微结构优势并应用到反应过程的技术, 体现该技术的设备或器件被称为微反应器。
- 微反应器:一种单元反应界面尺寸微米量级的微型反应系统。
- 主要特征:线性尺寸小、物理量梯度高、表面积/体积比大、低雷诺数层流。
微化学反应器
- 按相分类
- 均相反应器:反应体系中只存在一相的反应器,最常见的是液相反应器。
- 非均相反应器:反应体系中存在着不止一个相的反应器,通常包括两相和三相。
- 液-液非均相反应器
- 气-液非均相反应器
- 气-液-固多相反应器
- 按衍生与分离顺序分类
- 柱前反应器
- 柱后反应器
- 特殊微化学反应器
- 电化学微反应器
- 光化学微反应器
- 氢燃料电池
- 高通量微反应器
微生物反应器
- 免疫反应:由抗原、抗体或半抗原参与的反应称为免疫反应。广义的免疫反应含机体对抗原产生免疫应答的全过程,包括抗原对机体的免疫诱导,免疫细胞间相互作用以及免疫效应物质介导的效应反应。
- 芯片免疫反应优势
- 反应体系可达到nL甚至pL级,适用于血液、尿液及其他复杂样品中痕量物质的检测分析。
- 反应速度快,反应时间短。
- 实验设计更加灵活,检测手段更为丰富。
- 可以集成多种不同单元,操作简单,易于实现高通 量监测分析,便于实现自动化、微型化。
- 芯片免疫反应类别
- 均相免疫反应
- 电泳分离
- 扩散
- 非均相免疫反应
- 通道表面
- 离子交换柱
- 微珠:乳胶微珠、磁珠、聚苯乙烯微珠
- 膜
- 均相免疫反应
微分离技术
电泳基本原理
- 定义:在外加直流电场的作用下,液体介质中的带电物质或细胞发生相对液体介质迁移的现象。
- 原理:不同分子或颗粒的形状、大小及所带电荷不同, 因而在电场介质中的迁移速率不同。经过一段时间的泳 动,彼此拉开距离,从而达到分离的目的。
- 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)
- 毛细管电泳(CE):以毛细管为分离通道,以高压直流电场为驱动力的电泳分离分析法。
- 电渗流(Electroosmotic Flow, EOF)
- 电泳力(Electrophoretic Force)
- 毛细管电泳过程
- 毛细管电泳模式
- 芯片电泳的优势
- 芯片载体材料丰富,有石英、玻璃、硅、多聚物等可供选择。
- 各种分离模式均可在芯片电泳中实现,过程操作简单。
- 可与芯片其它操作单元灵活组合,易于实现自动化、集成化、功能化。
芯片电泳进样模式
- 进样:将样品从外部宏观世界以可控的方式引入芯片微通道内部的过程。
- 单通道辅助进样
- 电动进样
- 压力进样
- 压力电动进样
- 多通道辅助进样
- 激光辅助进样
- 液滴样品进样
- 连续样品进样
芯片电泳分离模式
- 一维分离
- 自由溶液区带电泳(CZE)
- 介质筛分电泳(CGE)
- 电色谱(CEC)
- 胶束电动色谱(MEKC)
- 等电聚焦电泳(IEF)
- 自由流电泳(FFE)
- 二级分离
样品前处理及富集
- 萃取(extraction):利用物质在两相中保留行为的不同(分配比的不同)对该物质进行提取的一种样品预处理方法。
- 液液萃取(liquid-liquid extraction)
- 固相萃取(solid phase extraction, SPE)
- 芯片过滤:一种用于除去液态样品中颗粒状干扰物的预处理手段。
- 微柱阵列是最常用的芯片过滤装置
- 芯片膜分离:采用选择性透过膜,借用外界能量(压力、离心力及电位差等)或化学位差(浓度差等),实现大小分子在两侧的分离。
- 场放大堆积
- 等速电泳(isotachophoresis, ITP):一种基于离子淌度差异的“移动边界”电泳技术。
芯片表面修饰
- 本体掺杂
- 动态改性
- 静态改性
检测技术
微流控芯片对检测的特殊要求
- 灵敏度高
- 响应速度快
- 体积小
微流控芯片检测分类
- 光学检测器
- 荧光检测器
- 吸收光谱检测器
- 化学发光检测器
- 其他光学检测器
- 电化学检测器
- 安培检测器
- 电导检测器
- 电势检测器
- 质谱检测器
- 电喷雾质谱检测器
- MALDI质谱检测器
- 其他检测器
- 等离子体发射光谱检测
- 热透镜检测器
- 各种传感器
光学检测技术
- 激光诱导荧光检测
- 紫外吸收光度检测
- 化学发光检测
电化学检测技术
- 安培检测
- 电导检测
- 电势检测
- 复合式电化学检测
质谱检测技术
- 原理:使试样中各组分在离子源中发生电离,生成不同荷质比的带正电荷的离子,经加速电场的作用,形成离子束,进入组分的质量分析。
- 优势:能够提供试样组分中生物大分子的基本结构和定量信息,对涉及蛋白质组学的研究具有难以替代的作用。
- 微流控质谱检测的难点:芯片与质谱接口的问题。
- 芯片与ESI-MS接口
- 芯片外接毛细管接口
- 芯片一体化接口
- 芯片与MALDI-MS接口
- 芯片与ESI-MS接口
其他检测技术
- 等离子体发射光谱检测
- 热透镜检测
- 生物传感器检测
液滴微流控技术
液滴的形成
- 介电泳方式
- T型接口式
- 流动聚焦式
- 多层液滴式
液滴的优点
- 体积小,10-15~10-9 L
- 样品无扩散,两相不互溶
- 反应条件稳定,油相对水相的保护
- 样品间无交叉污染,液滴相互独立
- 混合速度较快,混沌对流、毫秒级混合时间
液滴操控技术
- 试样引入方式
- 微注射泵直接进样
- 毛细管进样
- 液滴的驱动
- 压力驱动
- 介电力驱动
- 液滴的融合
- 介电泳
- 表面张力
- 静电力
- 液滴的分裂
- 液滴的标记
- 液滴的在线控制
- 液滴的分选
- 介电泳
- 水凝胶门控
- 水力门控
- 气阀控制
- 表面声波控制
- 液滴的存储
液滴表面处理
加入表面活性剂,更有利于液滴的形成,也能降低液滴表面张力,使内涵物分布更均匀。
液滴的应用
- 核酸
- 蛋白质
- 细胞
- 模式生物
- 复杂反应的模拟
- 微颗粒材料的制备
- 信号编码
- 液滴与电泳联用
核酸研究
基本概念
PCR芯片
DNA测序
基因芯片
常见应用
蛋白质研究
基本概念
蛋白质分离分析
常见应用
代谢小分子研究
离子
手性分子
代谢物
细胞生物学研究
相关概念
操作单元技术
常见应用
模式生物研究
常见模式生物
线虫生物学研究应用
其它生物学研究应用
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